После того, как в первой части злой колдун Гаргамель, мечтающий о мировом господстве, попал в мир людей, в свой мир дороги для него уже не было. Но он и среди людей неплохо устроился, завоевав популярность как самый способный фокусник, используя колдовство. Со временем его возможности оказались слишком ограничены, ведь для колдовства ему необходимо зелье, в котором используется магическая сущность смурфиков - маленьких синих существ, похожих на гномов. Чтобы заполучить желанное зелье, Гаргамель создает двух существ аналогичных смурфикам, только лишенных синего цвета. Заноза и Крепыш, так назвал своих созданий колдун, должны пробраться в мир смурфиков и похитить Смурфетку, чтобы с ее помощью изготовить волшебный эликсир…